All’interno dell’incontro online promosso da AISA in collaborazione con Fondazione Telethon, dedicato alla restituzione dei risultati del progetto Seed Grant, il Dr. Dario Brunetti ha condiviso i più recenti sviluppi del suo studio sull’atassia cerebellare associata a deficit di PITRM1.
Il progetto si concentra su un ambito ancora poco esplorato ma estremamente promettente: i meccanismi molecolari mitocondriali alla base di alcune forme di atassia spinocerebellare autosomica recessiva e le possibili strategie terapeutiche per contrastarne gli effetti. Lo studio ha portato alla luce informazioni fondamentali sul ruolo della proteina PITRM1, evidenziando come una sua disfunzione comprometta la corretta maturazione di altre proteine essenziali, tra cui la fratassina, già nota per essere coinvolta nell’atassia di Friedreich.
Grazie a modelli murini, il team ha potuto riprodurre fedelmente la progressione della malattia e testare sia approcci di terapia genica che trattamenti farmacologici.
Il progetto di ricerca: meccanismi molecolari e approcci terapeutici
Il nostro gruppo di ricerca ha recentemente dimostrato che mutazioni del gene PITRM1, che codifica per una proteina dei mitocondri, organelli fondamentali per la produzione di energia nelle cellule, sono associate allo sviluppo di una forma di atassia spinocerebellare autosomica recessiva. All’interno dei mitocondri PITRM1 agisce come uno “spazzino molecolare” evitando l’accumulo di proteine “tossiche” e assicurando che altre proteine importanti per i mitocondri “maturino” correttamente per svolgere la loro funzione.
Quando la proteina PITRM1 è mutata questo sistema di maturazione non funziona e proteine immature o non funzionanti tendono ad accumularsi, provocando una disfunzione mitocondriale. Una delle proteine la cui corretta maturazione richiede PITRM1 è la fratassina, la proteina mutata nell’atassia di Friedreich. In questo studio abbiamo evidenziato che il processamento della fratassina è alterato nelle cellule dei pazienti ma anche nei modelli murini con mutazione di PITRM1.
I soggetti murini con PITRM1 mutata mostrano deficit neurologici nei primi mesi di vita a cui seguono deficit motori e di coordinazione che peggiorano con l’età, fino alla comparsa di paresi degli arti posteriori. Con il progredire dell’età si osserva anche un declino cognitivo. Il modello murino PITRM1 mostra quindi un fenotipo clinico caratterizzato da disordini del movimento e disordini cognitivi che riproduce piuttosto fedelmente la condizione umana, rendendolo un buon modello per lo studio della patologia umana.
Per capire se la disfunzione della fratassina osservata nei modelli murini PITRM1 sia la principale causa diretta del fenotipo neurologico, abbiamo utilizzato un approccio di terapia genica, somministrando ai soggetti murini PITRM1 una terapia volta a ripristinare i livelli di produzione di fratassina. Tuttavia, il ripristino dei livelli di fratassina non ha prevenuto o ridotto i segni neurologi sui soggetti trattati.
Questo risultato suggerisce che probabilmente i ridotti livelli di fratassina, tipica dei modelli PITRM1, non rappresentano la causa scatenante della malattia, ma possono comunque essere considerati come un marcatore da seguire per valutare un peggioramento o un miglioramento del funzionamento dei mitocondri in queste cellule.
Abbiamo quindi optato per un approccio di tipo farmacologico, trattando i modelli murini PITRM1 con il Leriglitazone, un farmaco che, in alcuni studi, si è dimostrato efficace nel superare la barriera emato-encefalica. Il trattamento inizia durante la fase pre—sintomatica e dura fino all’età in cui i sintomi sono già evidenti ed è risultato efficace nel migliorare la funzionalità motoria dei topi trattati farmacologicamente. Inoltre, il trattamento ha comportato una riduzione della neurodegenerazione nei modelli murini trattati rispetto ai non trattati.
Ulteriori analisi molecolari e biochimiche sono attualmente in corso per decifrare meglio i meccanismi di azione del farmaco.
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