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FRDA classica è il risultato di una mutazione genica nella regione centromerica del cromosoma 9 (9q13-21.1) nel sito del gene che codifica per la frataxina, una proteina di 210 aminoacidi. Questa mutazione è caratterizzata da un numero eccessivo di ripetizioni della tripletta nucleotidica GAA (guanina-adenina-adenina) nel primo introne del gene che codifica per la frataxina. È l'unica malattia nota che sia il risultato di una ripetizione del trinucleotide GAA.

L’espansione del tratto GAA tende a un’instabilità inter-generazionale, nella via germinale meiotica; per via materna (ovocita) è descritta la possibilità sia di espansione che di contrazione, con una tendenza all'espansione per ripetizioni più piccole ed alla contrazione per ripetizioni più grandi. Gli alleli trasmessi per via paterna (spermatozoo) vanno incontro solo a contrazione.

Inoltre, è stata dimostrata una tendenza all’aumento dell’espansione GAA anche nella via somatica, mitotica. Questa instabilità è età dipendente, e si configura soprattutto a carico di determinati distretti cellulari, come i neuroni pseudo unipolari dei gangli dorsali (mosaicismo somatico). Un’altra teoria che cerca di spiegare la selettività della FRDA per questo tipo di cellule, riconosce nei grandi neuroni sensitivi dei gangli dorsali, un rapporto svantaggioso tra le dimensioni di queste cellule, la capacità di produrre energia e il suo consumo. Di conseguenza, questa categoria cellulare sarebbe tra le prime a risentire di un difetto nella produzione di energia, effetto ultimo del deficit di fratassina.

Attualmente si ritiene che il meccanismo responsabile del silenziamento del gene deputato alla sintesi di fratassina e quindi detto FXN possa essere ricondotto a due modelli: 1) formazione di strutture anomale di DNA, con creazione di ibridi DNA-RNA (non usuali, non codificanti), 2) formazione di eterocromatina (la conformazione silente della cromatina, da cui sono formati i cromosomi).

Esperimenti condotti su plasmidi contenenti lunghi tratti di ripetizioni GAA hanno mostrato che questi sono composti da una struttura non usuale di DNA auto-associante, il cosiddetto “stiky DNA” (DNA “appiccicoso”), che si può formare anche in condizioni fisiologiche. La trascrizione attraverso porzioni isolate di DNA appiccicoso è stata confermata essere ridotta quando comparata a quella del DNA lineare. Questa conformazione inibisce il processo di trascrizione sia in vivo che in vitro, fungendo da ostacolo meccanico allo scorrimento dell’enzima RNA polimerasi, che procede lungo il filamento di DNA separato, trascrivendo il nascente m-RNA e quindi riducendo notevolmente la quantità del trascritto stesso che serve da stampo per la sintesi di fratassina.

In aggiunta a queste strutture alternative del DNA caratterizzanti il gene FXN, le sequenze ripetute di triplette possono indurre un impacchettamento delle regioni genomiche coinvolte, in eterocromatina inaccessibile, contribuendo ulteriormente al silenziamento genico. Lo stato di acetilazione degli istoni e di altre proteine coinvolte nella regolazione della trascrizione è cruciale per la regolazione dell’espressione genica. Nel 2006 Herman et al., dopo aver analizzato la struttura del gene FXN, hanno definito la FRDA come una "malattia da cromatina".

Maggiore il numero di ripetizioni, maggiore la riduzione in espressione di frataxina. In un normale cromosoma, questa sequenza trinucleotidica è ripetuta da 6 fino a 22/36 volte. In pazienti con FRDA questa sequenza è ripetuta almeno 67 fino a 1800 volte e oltre. La variabilità nella presentazione clinica di FRDA può essere spiegata dall'estensione dell'espansione di questo trinucleotide ripetuto, e quindi dall’impedimento più o meno cospicuo che comporta nella sintesi di fratassina.

L'età di esordio della malattia, la sua gravità, la velocità di progressione e l'estensione del coinvolgimento neurologico variano col numero di sequenze ripetitive di GAA. Inoltre, la frequenza delle risposte dell'estensore plantare, della cardiomiopatia, della debolezza e dell'affaticabilità delle gambe, della sclerosi e del piede cavo aumentano con la grandezza dell'espansione di GAA. Le maggiori espansioni di GAA correlano una più precoce età di esordio e tempi più brevi nella perdita della deambulazione.

In un recente studio, condotto da Durr et al., la grande maggioranza dei pazienti con FRDA (94%) era omozigote per il trinucleotide GAA (l'espansione di GAA era presente su ambo gli alleli del gene della frataxina). Il restante 6% era costituito da eterozigoti per l'espansione di GAA ed una mutazione puntiforme della frataxina (un allele aveva un'espansione di GAA e l'altro aveva una mutazione puntiforme senza espansione).

Non sono mai stati descritti pazienti omozigoti per una mutazione puntiforme. Le mutazioni puntiformi non solo riducono i livelli di frataxina, ma sono anche responsabili della formazione di una proteina anormale. Esse rappresentano anche un'altra fonte di variabilità nella presentazione clinica di FRDA.

Diciassette diverse mutazioni puntiformi sono state finora descritte in FRDA. Tra l'1% e il 5% delle mutazioni puntiformi è rappresentato da cambiamenti di una singola base nella sequenza del gene di FRDA tale da provocare mutazioni missense, nonsense o splicing.

I pazienti con mutazioni missense presentano sintomi lievi o gravi, mentre mutazioni di splicing, nonsense e acrico del codone di iniziazione, associate alla sintesi di una frataxina non funzionante, danno luogo ad un fenotipo grave. E’ stato descritto che nei soggetti con mutazione eterozigote composta possono essere prevalenti certe caratteristiche cliniche, come la neuropatia ottica, altrimenti più rare nella FRDA classica, proprio per una minore quota di fratassina residua funzionante, presente in questi pazienti.

Mutazioni puntiformi del gene della frataxina che coinvolgono il terminale aminico tipicamente si manifestano con un decorso più benigno che quelle che coinvolgono il terminale carbossilico. Le tre mutazioni puntiformi più comuni sono la mutazione II54F nell'Italia meridionale, la mutazione ATG>ATT del codon iniziale e la mutazione G130V. I pazienti con quest'ultima mutazione tendono ad avere una più lenta progressione di malattia, riflessi patellari attivi e minima disartria.

Le cellule e i tessuti dell'organismo sono sensibili in modo diverso al deficit di frataxina. Le cellule ad alto metabolismo energetico che normalmente richiedono e producono le maggiori quantità di frataxina e che quindi richiedono una maggiore produzione di energia per via ossidativa aerobia, tendono ad essere le più colpite da FRDA. Per esempio, i neuroni sensitivi presenti nel ganglio delle radici dorsali responsabili della percezione della posizione nello spazio esprimono marcatamente il gene della frataxina e sono colpiti pesantemente in FRDA.

Anche le fibre muscolari miocardiche richiedono quantità di frataxina maggiori in confronto con altri tessuti e sono pesantemente colpite in FRDA.

Da quando nel 1996, l’espansione GAA è stata per la prima volta identificata come la causa delle FRDA, molti studi si sono susseguiti per investigare il ruolo della fratassina ed il meccanismo attraverso il quale le ripetizioni GAA riducono la trascrizione del gene FXN. Ad oggi la precisa funzione fisiologica della fratassina e la patofisiologia di questa malattia non sono stati ancora completamente chiariti.

È stato dimostrato che la frataxina è essenziale per la normale funzione mitocondriale, sia per la fosforilazione ossidativa e quindi per la produzione di energia (ATP), sia per l'omeostasi del ferro. Esiste forte evidenza che il deficit di frataxina dà luogo ad accumulo di ferro nei mitocondri di cellule affette in linee cellulari in coltura. La fratassina umana ha, quindi, un ruolo implicato in numerosi processi cellulari, che vanno dall’apporto del ferro all’assemblaggio degli ISC (complessi proteici contenenti gruppi ferro-zolfo e facenti parte della catena respiratoria mitocondriale), alla biogenesi dell’eme (chaperonina), al deposito del ferro in condizioni di eccesso, fino a quella di controllore per lo stress ossidativo intracellulare, modulando la concentrazione delle specie radicaliche dannose. Secondo un recente studio di Pastore et al., che tenta di delineare più chiaramente il ruolo della fratassina, viene ipotizzata per questa proteina la funzione di “sensore del ferro”, ossia regolatore nella formazione degli ISC, per tarare in maniera sensibile la loro produzione in funzione della concentrazione degli apo-accettori disponibili. Quindi, in caso di ridotta o assente fratassina, ci sarebbe un disaccoppiamento nella produzione di ISC con la disponibilità dei loro accettori finali e, conseguentemente, un eccesso e non un difetto (come è stato sempre finora ipotizzato) di ISC appartenenti alla catena respiratoria mitocondriale. Questi sono specie altamente instabili contenenti gruppi ferro-zolfo, i quali possono facilmente decadere, formando precipitati di ferro insolubile e innescando la reazione di Fenton che porta alla formazione di pericolose specie radicaliche ossidative.

I maggiori effetti che si osservano in cellule mancanti di fratassina sono l’accumulo mitocondriale di ferro, con una conseguente relativa deficienza citosolica di questo metallo. Ciò causa una iper-affinità e iper-attività dei sistemi per l’uptake del ferro, che porta alla formazione di un eccesso di radicali liberi, accompagnato a uno squilibrio nelle difese antiossidanti enzimatiche e a un conseguente aumento della sensibilità allo stress ossidativo. Secondo quanto appena esposto in dettaglio si innesca, quindi, un circolo vizioso che tende a perpetuarsi in senso peggiorativo.

La fratassina è prevalentemente localizzata sulle criste mitocondriali e come proteina libera solubile nella matrice mitocondriale. Recentemente è stata dimostrata una inaspettata localizzazione extra mitocondriale, nel citoplasma.

La fratassina è una proteina ubiquitaria ed indispensabile, soprattutto nelle prime fasi dello sviluppo embrionale.