Introduzione

Malattia ereditata con modalità autosomica recessiva caratterizzata da coreoatetosi che comincia nell’infanzia, atassia cerebellare progressiva, teleangiectasia della congiuntiva e della cute, disartria, immunodeficienza umorale e cellulare e sensibilità alle radiazioni ionizzanti. I pazienti affetti vanno soggetti ad infezioni senobroncopolmonari ricorrenti, neoplasie linforeticolari e altre neoplasie maligne. L’alfafetoproteina serica generalmente risulta elevata (Menkes, Textbook of Child Neurology, 5th ed, p688 Medline Thesaurus)

Segni e Sintomi

Questa malattia, talvolta chiamata sindrome di Louis-Bar, è stata descritta per la prima volta da Sylaba e Henner nel 1926, assai prima della descrizione di Louis-Bar nel 1941.

A livello del sistema nervoso centrale sono presenti gravi degenerazioni nella corteccia cerebellare; perdita delle fibre mielinizzate nelle colonne posteriori, nei tratti spinocerebellari e nei nervi periferici; alterazioni degenerative nelle radici posteriori e nelle cellule dei gangli del sistema simpatico; perdita di cellule a livello delle corna anteriori del midollo spinale. In alcuni casi sono state riscontrate anomalie vascolari, simili alle anomalie mucocutanee, disseminate diffusamente nella sostanza bianca del cervello e del midollo spinale; tuttavia esse rivestono un ruolo marginale. Vi può essere anche una perdita di cellule pigmentate nella substantia nigra e nel locus ceruleus ed inclusioni citoplasmatiche (corpi di Lewy) nelle altre cellule (Agamanolis e Greenstein). Inclusioni intranucleari e strane formazioni nucleari sono state registrate nelle cellule satellite (amficiti) dei neuroni gangliari delle radici dorsali (Strich) (Adams et al. Principles of Neurology. 2001).

L’atassia teleangiectasia tende a differenziarsi leggermente da famiglia a famiglia negli ultimi stadi. Le caratteristiche principali includono:

  • atassia progressiva del tronco e dell’andatura con esordio dal primo fino al terzo anno di età;
  • alterazioni progressive del linguaggio;
  • aprassia oculomotoria, ovvero l’inabilità di seguire un oggetto attraverso i campi visivi;
  • teleangiectasia oculocutanea, di solito entro i 6 anni d’età;
  • aumento dell’alfa fetoproteina serica;
  • infezioni frequenti, accompagnate da immunodeficienza umorale e cellulare;
  • predisposizione alle neoplasie, generalmente leucemia o linfoma;
  • ipersensibilità alle radiazioni ionizzanti (sono quindi controindicate le dosi convenzionali di radioterapia per la cura del cancro);
  • traslocazioni reciproche che coinvolgono quasi esclusivamente i cromosomi 7 e 14.
  • Altre caratteristiche includono l’invecchiamento precoce e anomalie endocrine.
  • Neurologia e Neuropatologia

La caratteristica principale e maggiormente disabilitante dell’atassia teleangiectasia è l’atassia progressiva cerebellare. Poco dopo che il bambino ha iniziato a camminare, comincia a muoversi barcollando. Entro i 10 anni d’età, essi sono generalmente costretti all’uso della sedia a rotelle.

L’atassia comincia a livello del tronco, ma nel giro di alcuni anni coinvolge la coordinazione periferica. I riflessi tendinei profondi sono diminuiti o assenti nei pazienti meno giovani mentre i riflessi plantari sono aumentati o assenti.

Il linguaggio impacciato e l’aprassia oculomotoria vengono notate precocemente; risultano coinvolti sia i movimenti saccadici orrizontali che i verticali. La scrittura viene interessata entro i 7-8 anni d’età. La coreoatetosi viene registrata in quasi tutti i pazienti. Gli spasmi mioclonici ed i tremori intenzionali sono presenti in circa il 25% dei casi. Spesso viene lamentata ipersecrezione salivare.

Tutti i pazienti in età adolescenziale necessitano di aiuto nel vestirsi, nel mangiare, nel lavarsi e nell’uso del bagno. Lo stato neurologico di alcuni pazienti sembra migliorare tra i 3 ed i 7 anni di età e successivamente comincia a progredire di nuovo; ciò è dovuto probabilmente alla rapida curva di apprendimento neurologico dei giovani individui.

La potenza muscolare è normale all’inizio, ma diminuisce con il non utilizzo, soprattutto a livello delle gambe. La forza delle braccia rimane generalmente inalterata. Le contratture delle dita delle mani e dei piedi sono comuni nei pazienti più anziani, ma possono essere evitate tramite precisi esercizi.

I pazienti con atassia teleangiectasia possiedono normali capacità intellettive, sebbene la lentezza delle risposte renda difficile la valutazione tramite il test del QI rispetto al tempo. Molti pazienti americani e inglesi hanno completato le scuole superiori con ottime valutazioni; alcuni hanno completato il college o l’università. Certi pazienti sembrano avere un ritardo mentale minimo; la maggior parte possiede buone capacità mnemoniche.

Teleangectasia

La presenza di teleangiectasia aiuta nella diagnosi. Essa può essere osservata nella congiuntiva, sulle orecchie, sopra il ponte del naso, nelle fosse antecubitali e dietro le ginocchia. Talvolta può essere osservata su tutto il corpo.

Generalmente la teleangiectasia non compare prima dei 4-6 anni di vita e sebbene sia una caratteristica dell’atassia teleangiectasia, può non evidenziarsi se non molti anni dopo l’esordio dell’atassia. I soggetti anziani non affetti da atassia teleangiectasia, occasionalmente possono presentare teleangiectasie simili in diverse parti del corpo. Boder suppose che le teleangiectasie comparissero in seguito all’esposizione ai raggi ultravioletti, tuttavia ciò non spiegerebbe la loro comparsa nelle zone dietro le ginocchia di alcuni pazienti. Circa il 5% dei pazienti con atassia teleangiectasia non sviluppano mai importanti teleangiectasie e risultano essere i pazienti con sintomi più lievi. Quasi in tutti i soggetti affetti vengono riscontrate chiazze caffè-latte pur non essendo queste patognomoniche dell’atassia teleangiectasia. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

Radiosensibilità Le cellule dei pazienti e dei portatori eterozigoti, presentano una aumentata sensibilità alle radiazioni ionizzanti, una deficitaria riparazione del DNA e frequenti anomalie cromosomiche. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition)

Negli ultimi 30 anni, i radioterapisti hanno osservato che quando i pazienti affetti da atassia teleangiectasia e cancro sono sottoposti a dosi convenzionali di radiazioni ionizzanti, sviluppano sequele pericolose per la vita, di solito osservate dopo la somministrazione di dosi molto maggiori. Questa radiosinsibilità può anche essere dimostrata in vitro usando fibroblasti o linfoblasti dagli omozigoti con atassia teleangiectasia, sensibili alle radiazioni ionizzanti e ad una serie di agenti radiomimentici e agenti che producono radicali liberi.

Predisposizione allo sviluppo di neoplasie Nel corso della loro vita, il 38% dei pazienti omozigoti con atassia teleangiectasia sviluppa una neoplasia. Circa l’85% di queste neoplasie sono leucemie o linfomi. Nei pazienti più giovani, la leucemia linfocitica acuta è di origine T-cellulare, sebbene sia stata osservata anche quella di origine pre-B. Se la leucemia si sviluppa in pazienti meno giovani, di solito è una leucemia aggressiva T-cellulare con morfologia simile a quella della leucemia linfoblastica cronica chiamata T-CLL, che corrisponde, secondo la moderna nomenclatura, alla leucemia prolinfocitica T-cellulare. Le cellule leucemiche spesso contengono una traslocazione e/o una inversione che coinvolge il complesso per il gene della catena alfa del recettore delle cellule T, localizzato nel cromosoma 14q 11-12. La leucemia mieloide è assai rara nei pazienti con atassia teleangiectasia. I linfomi sono frequenti e sono di solito di tipo B-cellulare, sebbene siano stati registrati anche linfomi T-cellulari. Poiché i pazienti con atassia teleangiectasia tendono oggi a vivere più a lungo, vengono osservate anche neoplasie non linfoidi.

Diversi pazienti hanno sviluppato cancro mammario e melanoma, alcuni il cancro gastrico e ovarico. Quando vengono osservati fibromi o leiomiomi in donne con atassia teleangiectasia, dovrebbero essere quantificati dai patologi i campi ad alto potere per le figure mitotiche, poiché sono stati registrati leiomiosarcomi ad esordio precoce.

Anche nei soggetti eterozigoti per atassia teleangiectasia sembra esistere una predisposizione allo sviluppo di neopalsie. Clinicamente essi non sono distinguibili dai soggetti normali. E’ stata riportata una incidenza maggiore di cancro mammario nelle donne eterozigoti per atassia teleangiectasia degli Stati Uniti, Regno Unito e Norvegia. In uno studio negli Stati Uniti, il rischio di cancro mammario è stato trovato 5 volte più alto tra le madri di pazienti omozigoti con atassia teleangiectasia rispetto ad una popolazione di controllo. In base a questa osservazione, Swift et al. stimarono che tra l’8 e il 18% di tutti i pazienti con cancro mammario potrebbero essere eterozigoti per atassia teleangiectasia. Questo potrebbe voler dire che il gene ATM è il più frequente gene di suscettibilità alle neoplasie nella popolazione generale. Le neoplasie più frequentemente riscontrate negli eterozigoti americani per l’atassia teleangiectasia sono: il cancro mammario, tracheobronchiale/polmonare, gastrico, prostatico, il melanoma ed il cancro della cistifellea. In Italia ed in Costa Rica, il cancro gastrico richiede particolare attenzione. In Costa Rica, tra 64 genitori e nonni di pazienti con atassia teleangiectasia, la metà delle 12 neoplasie registrate erano gastriche. (Tali osservazioni sono difficili da interpretare poiché il Costa Rica è tra le tre Nazioni del mondo con più alta incidenza di cancro gastrico nella popolazione generale ) Nelle famiglie italiane, 7 di 20 neoplasie nei nonni dei pazienti sono risultate gastriche. Il cancro gastrico è stato osservato anche negli omozigoti, tra cui due famiglie nelle quali entrambi i fratelli hanno sviluppato cancro gastrico. Nonostante queste osservazioni, Morrell et al. non notarono alcun aumento di neoplasie gastriche nei pazienti omozigoti con atassia teleangiectasia.

Immunodeficienza: all’esame autoptico, praticamente tutti i pazienti con atassia teleangiectasia presentano un piccolo timo di tipo embrionale. Alla fine degli anni 60′ e nei primi anni 80′, furono fatti molti tentativi per classificare le immunodeficienze dei pazienti con atassia teleangiectasia. Non poté essere identificata una sola, costante anomalia riscontrata in tutti i soggetti; i fratelli affetti spesso differivano nel grado e nel profilo delle loro immunodeficieze. In una review di pazienti inglesi, Woods e Taylor notarono che vi era un normale funzionamento delle capacità immunologiche in 27 di 70 pazienti. Solamente il 10% presentava gravi immunodeficienze.

Iper-IgM: nei pazienti con atassia teleangiectasia Vengono frequentemente riscontrati elevati livelli serici di IgM, dovuti forse ad un meccanismo di compenso per i bassi livelli di IgA, IgE e IgG2. Tuttavia, alcuni pazienti con sintomatologia classica, presentano una sindrome che può includere livelli molto alti di IgM, splenomegalia, linfoadenopatia, neutropenia, trombocitopenia, ipertensione, anomalie renali e scompenso cardiaco congestizio causato dall’alta viscosità del sangue.

Alfa fetoproteina: sebbene elevati livelli serici di alfa fetoproteina possano risultare molto utili nel confermare una diagnosi di atassia teleangiectasia, un 5-10% di pazienti affetti presenta livelli normali di alfa fetoproteina, indipendentemente da razza, sesso, gruppo di complementazione; questo riscontro viene generalmente trovato concordante tra fratelli affetti.

Difetti endocrini: è stata condotta poca ricerca relativamente alle malattie endocrine in pazienti con atassia teleangiectasia. All’esame autoptico sono state riscontrati: deficit gonadici, ovaie assenti o ipoplasiche, disgerminomi e tube di Falloppio non sviluppate. Test di laboratorio sulla funzione ipofisaria non hanno evidenziato importanti anomalie. Alcuni pazienti sviluppano diabete insulino resistente, di solito nella tarda adolescenza, con ipoglicemia senza glicosuria o chetosi. Fra i familiari dei pazienti affetti sono state frequentemente riscontrate altre forme di diabete, come il diabete mellito giovanile e il diabete ad esordio tardivo.

Invecchiamento precoce: molte sindromi caratterizzate da instabilità dei cromosomi, come l’atassia teleangiectasia, l’anemia di Fanconi, lo xeroderma pigmentoso e la sindrome di Bloom, provocano invecchiamento precoce. I giovani pazienti con atassia teleangiectasia spesso presentano capelli grigi e sviluppano cheratosi; sono stati registrati carcinomi a cellule basali precoci. La distrofia timica e la deplezione linfatica sono anch’esse caratteristiche dell’invecchiamento e possono essere secondarie a difetti di ricombinaizone durante la maturazione T-cellulare o all’accorciamento telomerico. L’esame autoptico dei pazienti più anziani ha evidenziato alterazioni da invacchiamento precoce come intrecci neurofibrillari nei neuroni della corteccia cerebrale, nell’ippocampo, nei gangli basali e nel midollo spinale simili a quelle osservabili nel malattia di Alzheimer. In molti neuroni, nelle cellule satellite dei gangli dorsali e nelle cellule di Schwann sono stati trovati granuli di lipofuscina. Anche i corpuscoli di Marinesco osservati nei neuroni pigmentati della substantia nigra sono considerati segni di invecchiamento precoce. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

Storia naturale

L’incidenza dell’atassia teleangiectasia è stimata intorno ad un caso su 40,000-100,000 nati vivi, mentre la frequenza del gene è stimata essere pari al 3% della popolazione generale. Sono colpiti da atassia teleangiectasia pazienti di tutte le razze. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

La malattia si presenta come una sindrome atassica-discinetica in bambini che appaiono normali nei primi anni di vita. L’esordio della malattia coincide generalmente con l’acquisizione del cammino, che è impacciato e instabile. Successivamente, entro i 4-5 anni, gli arti divengono atassici e si aggiungono coreoatetosi, espressività facciale tipica e linguaggio disartrico. I movimenti degli occhi diventano a scatti, con movimenti saccadici lenti e a lunga latenza; inoltre è presente aprassia per lo sguardo fisso volontario (il paziente gira la testa ma non gli occhi nel tentativo di guardare lateralmente). Viene perso il nistagmo ottocinetico. Entro i 9-10 anni, si stabilisce un lieve declino intellettivo e diventano evidenti segni di leggera polineuropatia. La potenza muscolare è ridotta di poco anche nella malattia avanzata, ma i riflessi tendinei possono scomparire. Le caratteristiche lesioni teleangiectasiche, che sono per lo più orientate trasversalmente rispetto ai plessi venosi subpapillari, si rendono evidenti dai 3 ai 5 anni d’età o più tardivamente e sono evidenti soprattutto nella porzione esterna della congiuntiva bulbare, sopra le orecchie, nelle parti esposte del collo, nel ponte del naso, nelle guance con disposizione a farfalla e nelle pieghe flessorie degli avambracci. In alcuni pazienti sono state registrate vitiligine, chiazze caffè-latte, perdita del grasso sottocutaneo e prematura colorazione grigia dei capelli. Molti pazienti hanno alterazioni endocrine (assenza dello sviluppo sessuale secondario, intolleranza al glucosio).

La malattia è progressiva e porta a morte generalmente nella seconda decade a causa delle infezioni intercorrenti broncopolmonari o a causa di neoplasie-di solito linfoma, meno spesso glioma (Boder e Sedgwick). (Adams et al. Principles of Neurology. 2001)

La maggior parte dei pazienti negli Stati Uniti vive bene fino ai 20 anni. Molti di loro sono ora nella terza decade di vita. Questo risulta essere un grosso cambiamento rispetto a pochi anni fa quando era raro che i pazienti vivessero oltre l’età adolescenziale. Sfortunatamente questo rimane ancora vero per molti Paesi per ragioni sconosciute, tuttavia la maggiore sopravvivenza negli Stati Uniti può essere spiegata da una migliore nutrizione, da migliori tecniche diagnostiche, da trattamenti più efficaci delle infezioni polmonari e delle neoplasie e da terapie mediche più aggressive. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

Eziologia

L’atassia teleangiectasia, come lo xeroderma pigmentoso e la sindrome di Cocayne, viene attribuita ad una riparazione deficitaria del DNA. La modalità di trasmissione è autosomica recessiva. (Adams et al. Principles of Neurology. 2001)

Il gene mutato responsabile di questo difetto (ATM) è stato mappato nel braccio lungo del cromosoma 11 (11q22-23) ed è stato clonato. Il prodotto di questo gene è una protein-chinasi DNA dipendente localizzata per lo più nel nucleo. Essa è coinvolta nella trasduzione del segnale di mitogenico, della ricombinazione meiotica e nel controllo del ciclo cellulare. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition)

Il gene ATM ed i prodotti di questo gene sono assai grandi: 3056 aminoacidi, 350kDa, un trascritto di 13-kb e 66 esoni che coprono 150 kb del genoma. Il gene ATM viene espresso in tutti gli organi studiati. Questo gene appartiene ad una famiglia di protein-chinasi ad alto peso molecolare. L’espressione ritardata o ridotta della p53 nelle cellule danneggiate da radiazioni nei pazienti con atassia teleangiectasia suggerisce che ATM interagisca con le proteine a monte della p53 nella rilevazione delle rotture della doppia catena del DNA. Il prodotto del gene gioca anche un ruolo nella gametogenesi, come parte del complesso sinaptonemalico. Il 70% delle mutazioni provocano la produzione di una proteina più corta (tronca).

Nonostante il gene che provoca l’atassia teleangiectasia colpisca apparati diversi e apparentemente non collegati, la malattia viene ereditata in ogni famiglia come singolo difetto genetico autosomico recessivo. E’ stato evidenziato da recenti ritrovamenti che la maggior parte dei pazienti con atassia teleangiectasia in tutte le parti del mondo sono degli eterozigoti composti: essi presentano mutazioni diverse da parte di padre e di madre. Nei rari casi in cui due pazienti condividono la stessa mutazione, i loro aplotipi di solito sono differenti, indicando origini indipendenti della mutazione. La grandezza del gene certamente fa sì che esso sia un ampio bersaglio per nuove mutazioni. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

Diagnosi

Praticamente in tutti i pazienti è stata riscontrata l’assenza o la diminuzione di diverse immunoglobuline: IgA, IgE ed isotipi, IgG2, IgG4. Queste alterazioni sono dovute, come hanno evidenziato McFarlin e colleghi, da una diminuita sintesi e sono associate ad ipoplasia del timo, perdita dei follicoli nei linfonodi, mancanza della reazione ritardata di ipersensibilità, linfopenia e lenta formazione degli anticorpi circolanti. Sono presenti rotture a livello del cromosoma 14 ed ora è stato identificato il gene anomalo. Dopo un’esposizione a radiazioni vi è una difettosa riparazione del DNA. Probabilmente questo stato di immunodeficienza spiega l’evidente suscettibilità di questi pazienti ad infezioni polmonari ricorrenti e alle bronchiectasie. (Adams et al. Principles of Neurology. 2001)

La diagnosi di atassia teleangiectasia si basa essenzialmente sull’esame clinico e sul riscontro di atassia cerebellare progressiva con esordio tra il primo ed il terzo anno d’età. L’aprassia oculare è un criterio diagnostico affidabile dopo i 3 anni d’età. La teleangiectasia si manifesta spesso diversi anni dopo l’esordio dell’atassia; il grado di teleangiectasia varia di molto da famiglia a famiglia. L’alfa-fetoproteina risulta elevata nel 95% dei pazienti. La risonanza magnetica evidenzia il cervelletto distrofico. La cariotipizzazione, qualora possibile, rivela traslocazioni caratteristiche che coinvolgono i cromosomi 14q11-12, 14q32, 7q35, e 7p14. L’immunodeficienza e le neoplasie, di solito linfomi, sono osservati in molti pazienti. La maggior parte dei soggetti non presenta livelli apprezzabili di proteina ATM (mutata) nei lisati cellulari; alcuni pazienti tuttavia possiedono piccole quantità di questa proteina.

L’approccio diagnostico più difficile riguarda i pazienti molto giovani. L’errore diagnostico più frequente è rappresentato dalla paralisi cerebrale, soprattutto quando vi è una componente spastica nei movimenti del bambino. Con il tempo, comunque, la diagnosi di atassia teleangiectasia diventa evidente quando l’atassia è progressiva in modo importante, i movimenti oculari tendono a seguire meno un oggetto con lo sguardo e quando il linguaggio diventa impacciato.

L’assenza di teleangiectasia a questo stadio non dovrebbe influenzare la diagnosi di atassia teleangiectasia. La storia familiare può essere di aiuto se vi è già la presenza di un bambino con segni e sintomi simili e se i genitori sono imparentati. Entrambi i fattori dovrebbero far nascere il sospetto di una malattia genetica, e l’atassia teleangiectasia è l’atassia ad esordio precoce ereditaria più frequente.

La presenza o l’assenza di neoplasia nella famiglia di solito non è di aiuto, dal momento che può essere interpretata in modi diversi. Le analisi di laboratorio dovrebbero includere l’AFP, la ricerca citogenetica per le traslocazioni t( 7;14 ), la radiosensibilità in vitro, la valutazione immunologica.

Riscontri recenti evidenziano che la proteina ATM misurata semi-quantitativamente tramite il Western blotting, è assente o presenta livelli molto bassi nei lisati cellulari. Nei pazienti che la possiedono (meno del 20%), la sua funzione risulta compromessa. Anche se alcuni di questi test non dovessero risultare informativi, la diagnosi di atassia teleangiectasia dovrebbe ancora essere ritenuta valida per le seguenti ragioni:

  • l’AFP rimane normale per tutta la vita nel 5% dei pazienti. L’AFP serica viene riscontrata saltuariamente elevata nei bambini normali sotto i 2 anni d’età, non risultando quindi un test affidabile se non in un’età successiva.
  • la ricerca citogenetica per le traslocazioni t( 7; 14) o per cloni spesso non ha successo poiché la scarsa risposta mitogenica rende difficile trovare sufficienti metafisi di buona qualità per le analisi. Anche se vi sono sufficienti metafisi, spesso mancano le traslocazioni. Studi sulle rotture indotte dalle radiazioni e dalla bleomicina possono essere di aiuto, ma contribuiscono raramente alla diagnosi per la sovrapposizione tra il range normale e quello dei pazienti con atassia teleangiectasia.
  • la valutazione immunologica è normale in alcuni pazienti; non è chiaro se essa diventi anomala con il passare del tempo. La risonanza magnetica del cervelletto evidenzia generalmente una distrofia marcata nei bambini sopra i 4 anni d’età.

Sono state valutate anche tecniche diagnostiche più recenti quali la risonanza magnetica funzionale e la tomografia ad emissione di positroni, ma entrambe dipendono molto dalla collaborazione del paziente e non possono essere eseguite nei bambini molto piccoli. Inoltre la PET utilizza marcanti radioattivi e sebbene le dosi d’esposizione siano molto basse, esse possono contribuire teoricamente al rischio di neoplasia soprattutto della vescica dove il radioisotopo si accumula rapidamente durante l’esame. Devono essere sottoposte ad attenta valutazione tramite rapporto rischio-beneficio, tutte le procedure che utilizzano radiazioni ionizzanti.

La situazione diagnostica più pericolosa per i giovani pazienti con atassia teleangiectasia, capita quando il sintomo di presentazione è una neoplasia. Fortunatamente questo non capita molto spesso. Un esempio anedottico è rappresentato da un bambino a cui è stato asportato un astrocitoma cerebellare a 27 mesi di vita, con peggioramento dell’andatura dopo l’intervento.

La causa della persistente atassia è stata spiegata diversi anni dopo quando la sorella più giovane del paziente incominciò ad avere anch’essa un’andatura barcollante e fu posta diagnosi di atassia teleangiectasia ad entrambe. Poiché l’astrocitoma era totalmente resecabile, non fu preso in considerazione una ulteriore terapia con chemioterapici o radiazioni.

Il paziente morì più di 20 anni dopo senza sequele dovute al cancro o alla chirurgia.

Altri bambini non sono stati così fortunati, poiché si sono presentati con una neoplasia e hanno ricevuto dosi convenzionali di radiazioni ionizzanti non essendo stato rilevato che erano affetti da atassia teleangiectasia.

Anche i pazienti più giovani presentano almeno alcuni segni neurologici sospetti ad un’età molto precoce. Madri di pazienti affetti hanno notato inclinazioni ed ondeggiamenti del capo nei loro figli infanti. Per questo motivo gli oncologi pediatrici e gli oncologi radioterapisti dovrebbero escludere la diagnosi di atassia teleangiectasia prima di trattare qualsiasi bambino con neoplasia, ottenendo una completa storia familiare e eseguendo un attento esame neurologico ed una consulenza neurologica. Mentre la presenza di ipersensibilità alle radiazioni ionizzanti è una caratteristica della malattia rilevabile in laboratorio, non è ancora disponibile un test clinico. Il laboratorio di Huo e colleghi ha istituito il CSA, un metodo clonogenico che valuta la frazione di sopravvivenza della colonia di LCL ottenute da pazienti dopo che le cellule hanno ricevuto 1 Gy di radiazioni ionizzanti.

Recentemente, a due pazienti con test CSA ripetutamente normali, è stata riscontrata la tipica espansione (GAA)N dell’atassia di Friedreich nel cromosoma 9q13.

Sebbene la diagnosi differenziale tra l’atassia di Friedreich e l’atassia teleangiectasia non sia difficoltosa l’atassia di Friedreich ha un esordio più tardivo (di solito intorno alla pubertà) e la maggior parte dei soggetti presenta all’ECG una cardiomiopatia ipertrofica a differenza dei pazienti con atassia teleangiectasia che non hanno problemi cardiaci.

Questa esperienza è servita per sottolineare il valore dell’utilizzo delle tecniche che valutano la radiosensibilità per confermare una diagnosi precoce di atassia teleangiectasia. I pazienti con l’atassia di Friedreich presentano risultati CSA normali.

Un ritardo mentale grave e l’incapacità di parlare ad un’età adeguata non sono caratteristiche tipiche dell’atassia teleangiectasia. L’assenza di aprassia oculomotoria entro i 5 anni è una grossa evidenza contro la diagnosi di atassia teleangiectasia.

Sapere se l’atassia di un nuovo paziente sia stata ereditata come carattere dominante o recessivo può essere di aiuto nel distinguere l’atassia teleangiectasia dall’atrofia olivopontocerebellare e nelle altre atassie spinocerebellari dal momento che queste sono ereditate come caratteri dominanti. Anche l’età d’esordio familiare dell’atassia è di aiuto poiché poche altre atassie familiari si presentano precocemente nell’infanzia a differenza dell’atassia teleangiectasia. Se, in base a questo, ad un caso di atassia di Friedreich ad esordio precoce potrebbe essere posta una erronea diagnosi di atassia teleangiectasia, una valutazione neurologica rivelerebbe facilmente una atassia del midollo spinale con segno di Romberg positivo e omozigosi per l’espansione (GAA)N nel primo introne del gene dell’atassia di Friedreich; inoltre i pazienti con atassia di Friedreich non presentano radiosensibilità.

Il modo più sicuro per stabilire la diagnosi di atassia teleangiectasia è determinare se esistono due mutazioni all’interno del gene ATM. Questo tipo di indagine comincia ad essere fattibile solo ora. Nelle famiglie appartenenti a certe etnie può essere eseguita una rapida valutazione del DNA per quelle mutazioni che sono frequenti in quella popolazione. Tuttavia, a meno che il paziente non sia omozigote per una mutazione ( evento molto improbabile se i genitori non sono consanguinei ), dovrebbe essere ricercata una seconda mutazione. Questo richiede un grande sforzo tramite tecniche basate su mRNA, cDNA, RT-PCR o tramite ricerca genomica sistematica sui 66 esoni del gene ATM. Anche questo approccio non è efficace al 100% nel trovare tutte le mutazioni, poiché alcune si trovano negli introni e altre richiedono analisi sia del DNA genomico che dell’mRNA. Attraverso la determinazione delle mutazioni e degli aplotipi affetti della maggior parte delle famiglie, sarà possibile rendere più agevole sia la diagnosi di atassia teleangiectasia che la diagnosi prenatale. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

Diagnosi prenatale

Con la mappatura dettagliata del gene ATM, si sono sviluppate una serie di marker altamente informativi che permettono oggi una accurata aplotipizzazione all’interno delle famiglie, con fondamentalmente il 100% di attendibilità nello stabilire se il feto risulta affetto o meno, vale a dire meno dell’1% di ricombinazione tra il gene ATM e il marker usato.

La diagnosi prenatale tramite l’aplotipizzazione permette, sulla base di un bambino affetto, di stabilire una diagnosi sicura di atassia teleangiectasia e di identificare i due segmenti cromosomici affetti 11q23.1 (ovvero gli aplotipi) portatori del gene ATM.

La maggior parte di questi test può essere eseguita prima del concepimento come test preconcezionale. Una volta che il campione di DNA fetale risulta essere disponibile, da amniociti o da villi corionici, la completa aplotipizzazione può essere completata nel giro di una settimana. Con le nuove “guide molecolari” questo processo diventerà ancora più veloce. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

Terapia

Con la mappatura dettagliata del gene ATM, si sono sviluppate una serie di marker altamente informativi che permettono oggi una accurata aplotipizzazione all’interno delle famiglie, con fondamentalmente il 100% di attendibilità nello stabilire se il feto risulta affetto o meno, vale a dire meno dell’1% di ricombinazione tra il gene ATM e il marker usato.

La diagnosi prenatale tramite l’aplotipizzazione permette, sulla base di un bambino affetto, di stabilire una diagnosi sicura di atassia teleangiectasia e di identificare i due segmenti cromosomici affetti 11q23.1 (ovvero gli aplotipi) portatori del gene ATM.

La maggior parte di questi test può essere eseguita prima del concepimento come test preconcezionale. Una volta che il campione di DNA fetale risulta essere disponibile, da amniociti o da villi corionici, la completa aplotipizzazione può essere completata nel giro di una settimana. Con le nuove “guide molecolari” questo processo diventerà ancora più veloce. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)