Le atassie cerebellari autosomiche recessive (ARCAs) sono malattie rare. La più frequente è la atassia di Friedreich (FA) che rappresenta circa il 30-40% di tutti i casi nella popolazione caucasica. Fra le altre forme vi sono l’atassia teleangiectasia (A-T), l’atassia spastica autosomica recessiva di Charlevoix-Saguenay e l’atassia con deficit di vitamina E. Si tratta di forme poco frequenti.

È stato inoltre identificato un sottogruppo di ARCA associato ad aprassia oculomotoria ma differente dalla A-T (Aicardi et al., 1988; Barbot et al., 2001).

In base a recenti studi di linkage, sono stati identificati almeno due nuovi tipi per atassia con aprassia oculomotoria, il tipo 1 (AOA1) (Moreira et al., 2001a) e il tipo 2 (AOA2) (Bomont et al., 2000; Nemeth et al., 2000).

La AOA1, localizzata sul 9p13, è caratterizzata dall’associazione alla MRI di atassia cerebellare con atrofia cerebellare, frequente presenza di movimenti coreici all’esordio e che regrediscono durante il decorso della malattia, aprassia oculomotoria, grave neuropatia periferica, occasionale ritardo mentale, ipercolesterolemia e ipoalbuminemia (Bomont et al., 2000; Tachi et al., 2000; Moreira et al., 2001; Shimazaki et al., 2002; Le Ber et al., 2003; Tranchant et al., 2003). Il gene difettivo, chiamato gene dell’aprataxina (APTX), mappato su 9p13, codifica per una nuova proteina histidine-triad, denominata aprataxina, probabilmente coinvolta nella riparazione delle rotture del DNA a singola catena (Date et al., 2001; Moreira et al., 2001b).

Nel 2000, Nemeth e colleghi e Bomont e colleghi indipendentemente hanno riportato il linkage su 9q34 di una forma di atassia autosomica recessiva simile alla A-T, ma con esordio più tardivo e senza le manifestazioni extraneurologiche della A-T (Watanabe et al., 1998; Nemeth et al., 2000).

Successivamente l’identificazione di altre famiglie con aprassia oculomotoria ed elevata AFP sierica ha suggerito che tale associazione rappresenti una nuova entità, denominata AOA2, ed ha permesso di restringere la regione critica a un intervallo di 4 cM (Moreira et al., 2002).

Recentemente Moreira e colleghi hanno identificato le mutazioni causative in 15 famiglie, consentendo di definire clinicamente le caratteristiche di tale entità: esordio tra 10 e 22 anni, atrofia cerebellare, neuropatia sensitivo-motoria assonale, aprassia oculomotoria ed elevazione dell’AFP.

Il gene mutato nella AOA2 codifica per una grande elicasi DEAxQ-box, l’ortologo umano della Sen1p del lievito, coinvolta nella maturazione e nella terminazione del RNA. La proteina codificata dal gene mutato nella AOA2 è lunga 2677 aminoacidi e contiene al suo C terminale un classico dominio seven-motif che si trova nella superfamiglia 1 delle elicasi. In particolare essa presenta notevoli omologie con le proteine Sen1p fungine e pertanto è stata denominata senataxina (SETX). Un recente studio clinico (Le Ber et al., 2004) ha confermato che la AOA2 è presente in Europa, Nord Africa e Indie occidentali. La sua frequenza relativa rappresenta circa l’8% di tutte le forme ARCA non-Friedreich, nettamente maggiore della A-T e della AOA1, soprattutto nella popolazione adulta dove essa rappresenta con ogni probabilità la forma più frequente di ARCA dopo la FRDA.